【アイカム50周年企画　「30の映画作品で探る”いのち”の今」】アイカム/ いのちの顕微鏡映像のパイオニア

イベントレポート

●アイカム50周年企画「30の映画作品で探る”いのち”の今」

第11回骨は生きている　細胞のふるまいでとらえた造骨のメカニズム　＜２０２０年２月２９日（土）＞　

会場は事前に消毒し、換気にも留意し、参加者には、到着時に手洗い・消毒にも協力いただいて実施しました。

上田：

みなさん、こんにちは。アイカム50周年の企画映画上映会、本日が第11回です。私は司会進行を務めますNPO法人市民科学研究室の上田といいます。当初、10回の企画で納めようかなと話していたのですが、次々に扱っていきたいテーマも出てきまして、このあと、12、13、14回の開催が決まっています。
今日のテーマは「骨」です。骨というと、単純に体の骨格、硬くて臓器や筋肉を支えているものというイメージがあるでしょうし、なんといっても歯ですよね。ものを噛んで砕くというイメージは誰でもあると思います。でも、そもそもどうやってできたのか、それから骨は一生変わらないままずっと同じなのか、と思うとなかなか難しいのではないかと思います。今日は東京医科歯科大学の青木先生をお招きしています。

青木：はじめまして、青木です。よろしくお願いします。

上田：青木先生は論文がNatureにも載る、今、第一線で活躍なさっている先生です。骨の増殖に関するペプチドなどを研究されています。たぶんみなさん、今日ほど一生の中で骨について詳しく勉強することはないと思いますが (笑い)、後ほど青木先生とお話させていただきたいと思います。見る作品は3つ、それぞれ20分ほどですが、どんな作品か簡単に解説いただき、もしその作品に事実確認とか何かありましたら、それぞれの後にご質問いただきたいと思います。3本を見たら、休憩時間に1階の培養室を、ちょっとみなさんに見ていただいて、その後こちらでテーブルを囲んで青木先生とやりとりしていただきたいと思います。
それでは1本目の『生きている骨』について、川村さんお願いします。

川村：アイカムの川村です。1本目は1988年の映画で、アイカムとしては、初めて骨に組んだ作品で、4週間以上の骨の長期培養に取りくみました。
骨は生きています。骨も生きている組織です。つまり、細胞でできていて、骨を壊す細胞と造る細胞がいて、どんなふうに関わっているのか。その両方があるから成長するし、骨折した時も治るんだけど、それがバランスよくあればいいのですが、そのへんがまだよくわかっていなかった時代かと思います。骨粗鬆症という骨がもろくなって骨折しやすくなる病気がありますが、それが社会的にも問題視され始めた時代でもあったかと思います。
アイカムにとっては、自社で電子顕微鏡写真を撮影できるようになった最初の作品です。電子顕微鏡の導入にあたっては、新潟大楽の医学部解剖の藤田恒夫先生(1929~2012)のところに担当者を1年間国内留学させて、電子顕微鏡を導入しました。

上田：それでは、お願いします。

■ 映写 1988 『生きている骨　骨粗鬆症の背景を探る』 21分

上田：なかなか専門的な映画なので、ついていくのがたいへんなところもあったかもしれませんが、なにか聞いておきたいことがありましたら・・

OT：オステオカルシンは、このころまだわかっていなかったんですか? いつ頃、みつかったんでしょう。

青木：オステオカルシン自体は、骨基質タンパクとして、この頃からわかっています。最近、アメリカのGerard Karsenty教授が全身と骨との関連を発見してきたということです。骨芽細胞が造る骨の中に、BMPなどと一緒に埋め込まれているコラーゲン以外のタンパク質として認識されています。

OT：当時は、まだオステオカルシンの役割がわかっていなかった。染めることができなかったということですね。

MM：エルカトニンというのは、物質の名前ですか?

青木：エルカトニンはカルシトニンです。カルシトニンというのは、ヒトの血液の中のカルシウムを厳密にコントロールする甲状腺から出るホルモンです。
エルカトニンは、うなぎから得られるカルシトニンで、ヒトより100倍、1000倍すごく強い、薬剤です。破骨細胞の受容体に結合すると、成熟した破骨細胞のムシャムシャ食べていたのがなくなる、吸収抑制に働きます。血中のカルシウム値が高くなってきたときに、カルシトニンが出て、カルシウムのrelease(放出)を抑える。ヒトにもあるホルモンですが、その強力なものがお薬として使われているということです。

MM：エルカトニンとカルシトニンは同じなんですか?

青木：はたらきは同じで、うなぎのカルシトニン様のものがエルカトニンです。

上田：今の映像では、骨のリモデリングはわりと骨の表層で起こっている現象なのかと思えます。骨はもともとすごく小さいのが太くなって、今の骨格が形成されるというのがありますが、では、そこでも同じ仕組みがずっと続くのですか?

青木：

この映画は、実験的に骨を取り出して培養している形ですが、骨の中でも、同じように吸収して形成していきます。でも、一度できたものが作り変えられる「リモデリング」と、形を作っていく「モデリング」は違います。これは、古い骨を吸収して新しい骨を作っていくリモデリングを理解するにはいい映画だと思いますが、形を造るモデリングには力の関係とか、遺伝子の助けとか別の要素が入ってきます。

MM：親類に「骨形成不全症」がおり、小学校高学年まで普通の成長だったけど、その後、転ぶと骨折するようになり、そこから成長せずあまり伸びていないです。どういうことが起こったのでしょうか。

青木：それは、遺伝子解析とかでないとわかりませんが、動物の病態モデルマウスで、あるところまでは正常だけど、年が経つと骨が減ってきた、そういうものがあるので、それの一つなのではないでしょうか。

MM：治らないのですか?

青木：うーん・・原因遺伝子が何かがわかっていれば、治療のアプローチがあると思いますが、対処的に骨を強くする治療なら、骨を増やす薬、吸収を抑えるとか、形成促進剤とかは使えるのではないかと思います。骨形成不全症と診断された患者さんの90％は骨のコラーゲンをつくる遺伝子の変異が原因と言われていますし、あるときから突然変異で発症する患者さんもいらっしゃるようです。

MM：私の親類の場合、小学校高学年までは普通の発達だったので、当時、喘息薬の吸引していてそれが辛かったとか、これが毒ガスのように何か有害因子だったのではと思うんですけど。妄想かもしれませんが。

青木：骨形成が抑えられる原因はいろいろありますが、今、骨粗鬆症になると第一選択薬はビスフォスフォネートなど吸収抑制剤ですが、骨形成も抑えられるので・・喘息薬の何ですか、ステロイド? ・・細胞毒なら骨だけでなく全身的に悪い作用もありますし考えにくい・・他の原因もあるのではないかと思います。

MM：ありがとうございます。

上田：それでは2本目、お願いします。

川村： 1本目が1988年で、2本目は1990年の『骨のリモデリング』。さきほど、先生からも説明いただいたように、古い骨を壊して新しい骨を作るリモデリングを描いたものです。骨を壊す破骨細胞と、骨を造る骨芽細胞がどんなふうに連携しているのか、そこに関わる物質のこともわかってきました。

上田：それでは、上映お願いします。

■ 映写 1990 『骨のリモデリング　
吸収と形成のカップリング』 16分

上田：さきほどの映画をさらに精緻にしたような映画だったと思いますが、ご質問いかがでしょうか。

MM：骨はクリスタル、結晶と聞いたのですが、骨芽細胞の生命体がどうして原子を格子状に規則正しく並べられるのか不思議なのですが・・

青木：結晶体? 質問は・・うーん、骨は、ハイドロキシアパタイトという無機成分と、コラーゲンを中心とする有機成分の複合体なんですね。
で、結晶を作るというのは・・・例えば、きちっとした格子縞がでるのは、人間では一番硬い組織の歯のエナメル質は結晶構造をもつ、それはほとんど無機質だけで、有機質はほとんど入っていないので、きれいな結晶構造を作ります。
でも骨の場合は、体積比としては有機質と無機質が半分半分なんです。力の方向によって、結晶の方向、配向性は変わってきますけど、外からの影響もあって、そこにふさわしい形の骨が作られていくと理解されています。

MM：エナメル質は結晶だということで原子が規則正しく並ぶとは、どうしても不思議なんですが。

青木：

規則正しくとは格子状に並ぶということですか。それはたぶん、分泌し石灰化するメカニズムの中で・・まだそこらへんはわかっていないと思います。
ハイドロキシアパタイトの結晶は、エナメル質の場合は、縦長に非常に伸びて結晶化されていくので、それは物理化学的な性質によって、いったん分泌されたものが、外側の環境によって、周りの環境があってそういうふうに成長していく。
諸説あるんですが、エナメル質の場合、有機質が抜けていくことにより、結晶が成長できると考えられています。自然にそうなっているとしか言いようがないですね。

上田：それでは3つ目に行きたいと思います。

川村： 3つ目の映画は 2002年ですから先ほどの映画から12年後、いろいろな意味で、追究する手法も新しくなって、アイカムとしては2001年に導入した共焦点レーザー顕微鏡を初めて使って撮った作品だったかと思います。そのへんも見ていただければと思います。また、1、2本目ではマウスの頭頂骨など薄いところを剥がすようにして使っていますが、3本目では実際の骨粗鬆症の起こりやすい、脛骨などの海綿骨のある骨で撮影しています。

■ 映写 2002 『The Life of Osteoclasts
～破骨細胞の一生～』 20分

上田：それでは質問のある方は・・

MM：破骨細胞は多核だということですが、分裂はしないのですか?

青木：破骨細胞は、増殖をやめた細胞です。分化が亢進して多核化していくだけで分裂しません。

MM：多核化することでm-RNAがいっぱい作られて、破骨に関するタンパク質がいっぱい作られるということですか?

青木：基本的にタンパク質は、吸収する作用のために出てくるタンパク分解酵素などを分泌するために作られます。

MM：骨芽細胞は、なぜ多核の道を選ばなかったのですか?

青木：なぜか? それは神様が・・(会場笑い)

MM：すみません。

上田：

多核というのがひとつ、ポイントになっていると思いましたが、多核になる理由やメリットは何であると考えられるのでしょうか。

青木：単核のものも吸収はするのですが、多核の方が吸収効率は大きくなる、広い範囲を吸収できるということはあると思います。最近の研究では、吸収から次に行われる形成へのいわゆる「カップリングファクター」を多核細胞となって骨を吸収している破骨細胞から出していることが証明されました。

OY：映画の中の実験に出てきた、丸い象牙質のあれはなんですか? マウスから切り出したものですか?

青木：昔は象牙から切り出したものでやってましたが、最近はワシントン条約で難しくなりましたので、ホエール、クジラの歯から、あるいは骨そのものから切り出したサンプルを使っています。

上田：それでは休憩をとります。顕微鏡観察・培養室を見る方は、アイカムのスタッフの誘導で見てください。

＜休憩＞ 15分　　

・・休憩時間の立ち話から・・

武田：あの頃、骨細胞を培養するようになったのはなぜだったかな・・なんか骨の細胞って役割が大きい。赤血球など決まった役割とは違って、組織の中で大きい役割を背負っているでしょ。

大和：破骨細胞ってマクロファージと同じような細胞なんです。Lineage分化系統としては、血液原性の造血幹細胞から好酸球とか、好中球、マクロファージ・単球(monocyte)とかできるじゃないですか。そのmonocyteに行ったちょっと手前から、破骨細胞に分化するんです。だから、さっきのご質問で、融合する、多核化するというのは、あれはマクロファージと同じ原理ですよね。

上田：そうですよね、きっと。

大和：吸収したものを細胞の胞体の中に入れて、パンと割れて、割れたものは血液に吸収されるんですよ。(ああ、なるほど) だから、カルシウムが足りないと、骨からカルシウム出すのに、破骨細胞が活性化して、食ったカルシウムを血中に出して、血中のカルシウムの恒常性を維持する、そういう役割なんですよ。

武田：あれだけ役割がちがうものね。

大和：起源がもともと違うんですよ。骨芽細胞は、間葉系の幹細胞から始まっていますが、間葉系幹細胞が骨芽細胞と脂肪細胞に分かれるという報告もあるんです。(へえー) 追試はあまりされていないと思いますが。このように骨芽細胞と破骨細胞は、もともと起源が違うということが定説ですが、骨芽細胞が破骨細胞と同じ血液原性だという報告もあったと思います。

武田：血液原性にしては、すぐに体にとっての役割を持ってますよね。

大和：そうですね。破骨細胞については、臨床血液学でよく用いられている実験方法からも試験管内(in vitro)で作ることができるんです。今日の映画では出てきていない手法で、破骨細胞を作っている報告もたくさんあります。それはマクロファージに行く手前のところから、破骨細胞を誘導する実験系です。破骨細胞の起源が研究されていた時代は、２つの国内私立大学歯学部によって、破骨細胞の起源、実験的には破骨細胞の形成や活性に関する研究が盛んに行われており、学会では極めてホットな議論があり、楽しかったですよ。

・・休憩おわり・・

■　骨の吸収・形成　　骨減少症・顎骨壊死

上田：みなさん、揃いましたか。それでは今から1時間ほど青木先生とお話していきたいと思います。映画のことでもいいですし、骨は健康の要としてどんどん認識が深まっていると思いますが、高齢化社会の問題とあいまって出てきた骨粗鬆症、転倒から寝たきりになることの増加もあって、みなさんも普段から気にしておられることがおありでしょうから、そのことでもかまいません。あるいはご職業で扱っている方もいらっしゃるでしょう。率直に聞いていただけるといいかと思います。

MA：個人的なことで恐縮ですが、私は「骨減少症」と診断いただいて、ビビアントという女性ホルモンのお薬を処方されています。今少しお休みしていますが、骨を壊すのと造るのと、女性ホルモンと関係して、そのバランスが崩れると骨減少症になると聞いたんですが、そのへんを教えていただきたいと思ったのですが。　　

青木：女性ホルモンのエストロジェン、これは骨を一定量保つために重要なんですが、閉経後の女性はこれが切れてしまうことによって、骨吸収と骨形成と両方、亢進してしまいます。

MA：両方なんですね?

青木：両方亢進します。そのバランスが吸収の方に傾くために、骨が少なくなるということがわかっています。ですから、エストロジェンの補充療法というのがアメリカでずいぶん行われて、失なった分を補ってやれば、治療法としてはある程度、骨を守ることには奏功したのですが、子宮ガンとか乳ガンが発生することが多くなることもわかったんですね。そこで、生殖とか乳腺には影響せず、骨だけを守るお薬が開発されてきています。

上田：それはもう実際に使われているんですか。

青木：タモキシフェンとか、サーム(selective estrogen receptor modulators 選択的エストロゲン受容体)に対する、エストロジェンの中のモディファイしたものが使われています。現在処方されておられるお薬もSERMのひとつです。

MA：そのエストロジェンはどちらかというと形成する方に働くんですか。

青木：骨の吸収抑制ですね。吸収を抑えれば、形成も落ちてしまうのですが、吸収の働きが過剰に起こっているので、それを正常レベルに戻したというお薬です。

上田：立ち入ったことを伺いますが、薬を処方された時に、今のような説明は受けましたか?

MA：そうですね。ホルモン療法はガンのリスクがあるということは聞きました。その中の骨を維持する成分だけを取り出して・・同じようなお話は伺ったのですが。一つの薬だけを飲むのはよくないということで、それを止めたらどうか、作用するかしないかみましょうとやめてみたんですね。私の場合、ある程度年齢もいっていることもあって、止めてもそんなに骨量に変わりがなかったので、今はビタミンDだけ飲んで運動しましょう、ということになっています。
運動というのは骨形成にプラスなんですか。それは刺激ですか。

青木：プラスですよ。運動すれば、筋肉で引っ張られますし、重力もそうですが、骨自体、刺激があると骨形成が進む。

MA：映画で見たように、吸収と抑制はカップリングになっているということで、それがどっちかに傾くというのは何か原因があるのですか?

青木：エストロジェンが吸収を抑えているということ、過剰にならないように。

MA：男性の場合でも・・

青木：テストステロンという男性ホルモンがあり、それも同じような働きをします。

MA：ああ、そういうことがあるんですね。ありがとうございました。

OY：歯槽骨にビスフォスフォネートの影響が、それも出やすい人と、出にくい人がありますが、歯周組織の状態にもよると思うのですが。

青木：

「顎骨壊死」のお話だと思いますが、僕は医者ではなくて歯医者で、基礎の研究をやっています。骨吸収抑制剤のビスフォスフォネートですが、だいたい最初に処方されますが、歯科の治療が必要な方は、最初にそれを治してくださいと言われます。それは、歯石を取る、歯を抜いたり、手術したり、出血とか観血処置をする場合は、そこの感染が原因で治りが悪い。抜歯した跡の粘膜の周りや骨が感染を起こして死んだ骨になる。そこが膿んで、膿が顎の外からも出てくるような病気に発展することもある。8週間以上、痛みが続いたりうまく粘膜が閉じなかったりすると、現在の基準では「顎骨壊死」という病気と診断されます。
　その割合が、骨粗鬆症の飲み薬の場合は、そんなに頻繁には起こらない。昔は、歯医者の治療をすると、それがよく起こるので危ないからとにかく一回骨粗鬆症の薬を飲むのをやめて、2～3ヶ月待って回復してから、新陳代謝がもとのように戻ってから治療した方がいいということもあったのですが、最近のガイドラインによると、医者が骨粗鬆症の骨吸収抑制薬をやめさせることによって骨折するリスクが、どれほど高いのか。それともやめさせずに顎骨壊死が起こるリスクが高いのか。比べた場合、やめさせて骨折の起こるリスクが高いと考えられるので、そのまま治療することも推奨されています。

上田：なんだか今の話を聞いていると、歯科の治療なのに他の因子、他のリスクもいっぱい考えなければいけないような、ということですね。

青木：そのデータがあって、侵襲が上がってくるというのは、歯医者が治療にあたってわざわざ血液採って調べるのか・・血液見れば、吸収が上がっているかどうかわかりますが、とにかくリスクを考えた場合にやめずに治療する。顎骨壊死のリスクが高いというのは、がんの患者さんで、骨に転移して放っておくと骨折してしまう、そういう方の場合は、今は静脈から吸収抑制剤を入れます。抗体製剤とか。飲み薬の場合は0.1%以下とかですが、こちらは10%、10人に一人とか、がんによる骨折を防ぐ吸収抑制剤の場合は気をつけないといけない。

上田：なるほど。

■　骨はカルシウムの貯蔵庫

MM：骨はリン酸カルシウムだということで、リン酸はATPのリン酸かと思うんですが、なんでカルシウムが選ばれたんですか?

青木：リン酸と言っても、ハイドロキシアパタイトですから、リン酸がくっついて次のカスケードに入っていく、ATPの細胞内のシグナル伝達とは別ものです。
言葉は同じでもリン酸の形が違います。
最初カルシウムはアモルファスの結晶構造がはっきりしないものから、結晶が成長してきちっとした構造になる。物理化学的な性質で成長していく。

上田：ご質問は、骨の主成分がなぜカルシウムなのか、ということですか?

MM：そうです。

大和：

カルシウムというのは、骨の構造物としてのカルシウムもあるんですけど、その他にいろんな細胞で、ホルモンの分泌を調節するとか、神経の伝達や筋肉の収縮にも必要です。カルシウムイオンは体の中でいろんな仕事をしているんです。ですから、骨というカルシウムの貯蔵庫を作っておいて、足りなかったらそこからカルシウムは血液を通していろんな必要なところに運ばれて作用します。教科書にも「カルシウム貯蔵庫」と書いてあるけど、そのために骨にカルシウムが存在するという、まあ神様の配慮なのかどうかしれませんけど・・(笑) カルシウムは骨だけじゃないです。インスリンや他のホルモンの分泌にも必要だし、血が固まるにも必要だし・・カルシウムは生体機能を調節する万能選手みたいなイオンなんです。

青木：大和さんありがとうございます。海にはたくさんカルシウムがありましたが、生物が進化して地上に上がってくるときに、骨というのが必要になってきた。乾燥した状態で骨の中に、血を造るものとか、免疫のものとか、外敵から身を守る重要なものを入れ込んだと言われていますね。カルシウムをリリース(release放出)して、神経活動とか、すべての生命活動を維持するためのものがカルシウムイオンとして出ていますから、骨はそのリザーバー(reservoir 貯蔵庫)です。

MM：ということは地球の生命の骨はみんなリン酸カルシウムですか?

青木：そうですね。リン酸カルシウムの中でも、いろいろ種類があると思います。リン酸オクタカルシウムなど、他の生物では少し形を変えているかもしれませんが、基本的にリン酸とカルシウムの複合体です。

MM：ありがとうございました。

■　骨の健康・全身の健康

SK：私どもは機能性の素材をサプリメントなどに利用するメーカー的な会社です。一昨年NHKスペシャル『人体』でオステオカルシンが非常に細かく取り上げられ、京大の山中教授が詳しく解説されたので、オステオカルシンが素晴らしいキィワードになりました。私どもでは、骨健康素材としてオリーブの葉の抽出物、オレウロペインというポリフェノールが、オステオカルシンをマーカーにして年に3割ぐらい増えたというデータもあります。オステオカルシンを番組の中では「若返り物質」と言っていて、骨の強度だけでなくて、全体のいろんな臓器とのコミュニケーションで若返り効果があると強く紹介されていました。私どもはそれをパクったわけではないのですが、若返りの方に焦点を当てていければと思っています。骨健康が体の他の健康にも深く関係する、という学問が今もあるのでしょうが、これからもそういう方向にいくのでしょうか。

青木：どの会社の株を買っておいたらいいのでしょう。(爆笑) まあ、オステオカルシンは、先ほど話に出たように以前から発見されていたけど、骨の中のコラーゲンではないタンパク質の働きが全身に関与すると最近わかってきたところです。
骨自体が、内分泌系でもあり、神経系にも免疫系にも関係するということで、多臓器連関ということが、今、研究の中心になってきていますね。ですから、オステオカルシンが最たるものですが、精力あげるとか記憶にも関与するとか・・まあ、そういう方向で研究が進むかどうかはなんとも言えませんが、腸骨連関、腸と骨の関係とか、いろんなことが今言われているので、全身との関係の中で、骨は重要な臓器だと言えます。さらに今、研究者人口が増えています。

SK：そういう状況なんですね。広がってくれるといいなあと思います。業界、産業界としても、「骨って、ものを語らない」、体感がないのでいい製品を作っても売れないというちょっとした悪循環があるので、新素材が食えない。今、私たちが期待している素材がいくつかありますが、骨と他のところにも相乗効果でいいことがあるということを発信できればなあと思っています。　　

■　予防歯科

上田：健康との絡みでいうと、歯以外の骨を人間が意識するのは難しいことだと思いますが、歯についてはどうやって維持するかが、常に問題になりますよね。そういうことと全身の健康との関連が最近、話題になります。例えば、糖尿病のリスクが上がるか下がるかが実は歯周病と関係あるとか、その辺りを教えていただけると・・

青木：まず噛めることが非常に重要で、脳神経を刺激して、その刺激で、記憶、アルツハイマーの防止とか、重要な脳の中枢の視床下部を刺激しているとか。
中枢神経と噛むことは非常に関連していて、呆け防止にいいとか。その方向で研究が進んでいます。
それから、炎症の話、歯周病のリスクが高い人が糖尿病に罹りやすい。糖尿病の治療をすると歯周病が治りやすい。逆の、歯周病を治療すると糖尿病がよくなるかというと、evidence(証拠)が低いですが何本か論文はあります。それから、例えば、歯の本数が少ないとアルツハイマーになっている患者さんが多い。脳神経系と歯の本数の関係。歯周病で言われているのは、糖尿病だけでなく、妊婦さんだと早産になり低体重児出産が多いとか。歯周病だとバージャー病とか特殊な炎症の病気の人が多いとか。リウマチ関係、関節炎も多いと言われています。
基本的に、炎症を運ぶ、歯周病菌そのものはそれほど全身を回らないのですが、歯周病菌から出てくる小さい炎症を引き起こすものが悪さしているという理解で研究が進んでいます。
歯周病だけではなくて、う蝕、虫歯の菌も全身に関わっているのではないかということで、口腔内細菌、誤嚥性肺炎ももちろん、肺炎で亡くなる方も出てきます。しかし、歯科の口腔衛生の人も入って、口の中をきれいにすれば、肺炎で亡くなる人が有意に少なくなる。というデータも20年前から出ています。
それから歯を磨いただけでも一時的に菌血症になる。血液の中を口腔内細菌が回ります。

上田：エーッ、そうなんですか?

青木：免疫系もあるので、10分後、20分後にはほとんどなくなりますが、健康な人でも傷つきますから、少し炎症のある人が歯磨きなどで傷つくともっと多く入ります。それがどのくらいの影響か、マウスで実験しました。そうすると、一度、静脈内に入った菌がどのくらい生き残っているのか。僕らは一日もあれば全部なくなると思ったんですが、実際、血液の中にはなくなるのですが、肝臓と腎臓には、一ヶ月先でも生きた菌が残っている。(ヘェー) だから、どこかで定着して繁殖していると考えています。炎症性の細胞が侵入するので、最初急性炎症なんですが、一ヶ月もすると慢性炎症に変わってきています。
今、慢性炎症があると癌化する引き金になると言われています。口の中の炎症が全身に回ることによって、どこかに定着して慢性炎症を引き起こす可能性がある。我々の実験では、腎臓にはほとんど炎症は認められなかったんですが、肝臓に慢性炎症が認められました。
腸管の免疫の話もありますが、普通の状態ならめったに大腸の炎症は起こさないのですが、口の細菌が消化管を通って大腸まで行く場合、抗生物質をたくさん飲んでいる患者さんの場合は、大腸の炎症を引き起こしやすいのではないか。ということが示唆される論文があります。これもマウスの実験ですが、口の中の細菌が普通の状態では炎症を起こさないが、抗生物質を入れて腸内細菌が乱れた状態で、腸管免疫が落ちた場合は、口の中の細菌も炎症を起こす可能性があります。

上田：いやー、驚きですね。普通に考えると、口の中は、もちろん腸内細菌に比べたら数は少ないのでしょうが、常在菌がいますよね。それが例えば、炎症と言われましたが、体に良くない菌の割合が増えてくるということかと思いますけど、普通に歯を磨いていれば、そういうことは起こらないと考えていいのか。なにか病態に移行するような、私たちが気をつけておくべきことがあるのでしょうか。要するに、歯磨きをちゃんとすれば済むことなのか。

青木：

基本的に、生まれた時はみんな無菌なんですが、生後、母親かどこかから感染して口の中の常在菌になります。虫歯になりやすい人と歯周病になりやすい人、両方なりやすい人もいるんですが、全然ケアしてなくても何もならない人もいます。(笑い) 慢性炎症を起こすような形で菌が回るかどうかというのは、これからの研究ですが、僕らは、「歯は重要だ、全身健康に相当問題になっているんだと訴えたいのです。
実際に子どものインフルエンザの罹患率も、杉並区の実践ですが、今は国会議員になられた山田宏先生が、小学校に歯磨き専用の洗面台を作ったところと作らなかったところで比べたら、明らかに歯磨きするところを作った小学校の方が、インフルエンザの感染率が下がったんですよ。

上田：インフルエンザが?! なんと。

青木：重症化したりするのも相当口の中の細菌が悪さしているのではないかと思います。どんどん発信していきたいのです。ベースとなる歯科に予防の方にお金をかければ、医療費が削減される、と考えているんです。

上田：最近の歯科の話を聞くと、予防に力を入れるのが真っ当だという考え方がどんどん強くなっているような気がするんですけど。

青木：あと、実際、虫歯は少なくなっているんですが、今度は老人の歯が残るようになったためにかえって虫歯が増えてきた。歯肉が下がると、根っこが出てくるんです。エナメル質のない、この根っこの部分がむき出しになってくるので、虫歯になりやすいんです。そこの虫歯をいかに防ぐかが、将来、一生歯で噛めるかのポイントになってくる。

上田：今のお話を聞きますと、歯の形成といいますか、歯をしっかり支えるものとして歯肉がある。考えてみると、顎と歯肉と歯の部分に何かつながりがあるように思いますが。

青木：歯周病は、骨が溶けてしまう病気です。最初は歯肉の炎症がきっかけで、それが慢性的に炎症になってくると、破骨細胞が誘導されてきて、骨が吸収され、支えている骨が少なくなってくるので、ぐらぐらとなって、抜けてしまう。それで粘膜と骨と歯、密接な関係・・まず、炎症を起こさせないということですね。　

上田：みなさん、自分のことではないにしてもかなり身に沁みるお話になっていると思いますが、どうですか。

MM：細菌はタンパク質でできていると思いますが、胃の中の胃酸で溶けないで腸まで行くのですか?

青木：ほとんどの細菌は殺菌され、全部が通過するわけではないですが、なにか包まれていたり、胃酸に強い細菌もいます。胃がんの原因といわれるピロリ菌も、酸を抑えるような細菌です。　

OT：食事と一緒に入りますから、細菌が一つ一つ単菌だったら溶けますが、団子状になっていますから、胃の中で何十分、何時間いても死に切れずに腸まで届く菌もいますね。それに細菌の表層は糖ですから、細胞壁は木材と同じ糖質で、タンパク質はその中にあるんです。胃酸の中でも、食物の中に入っていたり、菌も塊を作りますから、十二指腸にいけばアルカリ性になるし、中には死なずに数個でも腸に届けば、またいい状態になるので生き延びるのもいますよ。

MA：一つ、基本的なことで恐縮ですが、歯はなぜ再生しないんですか?

青木：歯は再生しないのか・・サメなどはどんどん再生しますが、人間の場合は、そう作られていますので・・　

MA：吸収されても、骨のように形成されることはないわけなんですね。

青木：歯は一回造られてしまったら、その周りに細胞がないですよね。形作るところまでは、乳歯が抜けて永久歯が伸びてくる時、根っこのところに、根っこを造る細胞がどんどん出て伸びていきます。でも、根っこが完成したら、その細胞は無くなってしまうので、それで終わりなんですね。
今、歯の再生治療は、もとの細胞があれば可能だ、というところまで来ています。iPS細胞かなにかで上皮組織と他の組織を作って合わせて入れ込むかすればできるのではないか。

上田：将来的に抜けた歯を自分の組織として造ることが可能、ということですか。

青木：そうですね。親知らずを抜いた後の神経の細胞、歯髄の細胞をバンクとしてキープしていく形も出てくるのではないかと思います。

上田：ほお。

青木：理研の辻先生が世界に先駆けてやっていらっしゃいますけど、あの先生は歯よりも毛とか他に研究の方向が変わってしまったんですけどね。可能性はあります。

■　骨は奥深い

川村：

今日みていただいた映画もそうですが、アイカムの我々の興味としては、細胞と細胞の関係性が一番おもしろいんですね。一般の人たちには、細胞といえば、たぶん理科の教科書に出てくるような一つの細胞に一つの核というイメージを持っているけど、体には破骨細胞のように多核細胞もいるんですよね。今までいろんな細胞を撮影して来て、筋肉の細胞もそうですし、リンパ球のT細胞を育てて選別する胸腺のナース細胞も多核です。
なんとなく、多核細胞って、大仕事をするときに多核になるような気がしているんですけど、そんなことはあるんでしょうか。骨芽細胞は単核で小さくて、破骨細胞は多核で大きいという話が先ほどもでてましたが、まあ、どの細胞も最初は一つの受精卵から派生しているのだから、みんな繋がりはあるんだけど、分化のどこかでそれぞれの役割をもつのでしょうが、なんか多核細胞ってチャーミングだなと思います。

青木：破骨細胞は分裂しない、吸収に特化した細胞ですよね。分裂する可能性のある、増殖して数を増やさなくてはならない細胞は、多核になってしまったら、基本的には分裂しない、増やす必要がない。

上田：なるほど。

青木：ですから、多核になっている細胞は増やす必要がない、増やさない、増えないのかもしれません。それぞれ役割、役割があって、場所によって、必要な細胞が出てくるように環境が整えるんでしょうね。

上田：おもしろいですね。

青木：今、破骨細胞が分化するときに必要なRANKリガンドというものがあるんですが、それは骨芽細胞から発現されて、造血系の幹細胞と接触することで破骨細胞に分化していく。血を作る細胞が破骨細胞、一方、骨芽細胞から出てくるものが骨吸収するために破骨細胞を作るために重要だというのが20年くらい前からはっきりわかってきた。
最近、僕らがNatureに出した論文は、その逆に、RANKリガンドがリガンドとしてだけではなく、アクセプター(受容体)として、RANKリガンドにくっつく物質が逆に骨形成を促進するという逆のpath(経路)もあることを発見した。ですから双方向のシグナルが入っているのではないか。RANKリガンドは吸収を促進するための破骨細胞を分化させるだけではなくて、吸収が活発になってくると多核化になって来て、そこから出てくる30~100nmぐらいの微小なmicro vesiclesが、近隣の骨芽細胞のもとの細胞に発現しているRANKリガンドにくっついて、次に骨を作りなさいよというカップリング作用として働く受容体としても働いている。吸収から形成へのメカニズムの一端がRANKリガンドを介してなされている可能性がある。RANKリガンドにくっつくものが骨を形成するお薬になるのではないかということで僕らは取り組んでいます。

上田：カップリングを細胞のコミュニケーションと見た場合に、伝達に関与する物質がだんだん明らかになってきたという話ですね。

青木：そうです。

NY：骨粗鬆症の場合は、内側の海綿骨はかなり断裂しているんですが、周りの皮質骨も同じように骨代謝の吸収が進んでいるんですか。

青木：

海綿骨は骨髄細胞に触れているので、非常にリモデリングが速いですが、皮質骨の場合、ハバース系とかオステオンとか聞いたことはありますか? つまり、同じように吸収して形成していくということが起こっています。古い骨を吸収して新しい骨ができていく、新陳代謝が行われています。

NY：歯とは違って常に置き換わっているということですね。そうすると、骨折してしまった場合、その時の再生は造る方がメインで骨芽細胞なのか、同じように回転していくのか。また、骨折のときに骨充填剤をいれますが、それが時間の経過とともに同化していくわけですが、それも骨代謝の骨芽細胞と破骨細胞で説明がつくものなのですか?

青木：骨折の治癒の起点は、形成が優位で仮骨的なもの、軟骨から変わる場合もあるし、直接骨に変わる場合もあります。太く過剰な骨ができます。そのあと、もともとの形にどんどん変わっていくのに吸収する細胞が出て来て、形を整えていく。形を造るのに吸収の細胞が必要です。

NY：最初たくさん作ってしまって、破骨・吸収が起こってくると・・

青木：その中でちゃんとした結晶が力に応じた方向性で構造ができてくる、造り替えられながら、できていきます。リモデリングというのはいったん作られた骨が、人間の場合は3~10年、平均7年で新しい骨に造り替えられていきます。
でも、骨折したときは、形作る別の機構が働いています。そこに新しい骨を作り出していく時に必要な細胞を寄せてくる、そして一気に作り上げていきますから。
普通は骨補填剤がなくても治るんだけど、入れた方がいい場合、早く治したい場合がある。歯科の場合、インプラントを打ちたいのに骨の量が足りないので、上顎洞に鼻の穴のところまで突き刺さないといけない場合もあって、そこに骨の充填剤を入れて足場にすることがあります。それが後から置き換わっていく材料とそのまま残る材料の2種類あるんですね。

NY：置き換わっていく材料の場合、細胞というのは、

青木：吸収します。

NY：そこに被せるように造っていくということですか。

青木： β-TCPとか、まだ成熟しきっていないセラミックを使って、入れて、それを破骨細胞によって吸収されていく。で置き換わっていく。

※β-TCP:リン酸カルシウムからなるセラミック。多孔質形状のものなど商品化されている。

上田：

今のお話を聞いて、骨折が自然治癒して元の骨の形を取り戻してくれる、というのが改めて不思議に思えてきました。よくできていますね。

SK：本当に骨は奥深い、とものすごく思います。この関係でもう6年ぐらい、ある素材を日本で紹介しようとして磨いているんですが、難しさとともに、本当に奥深いなと思います。どんどんリンクが出て来て広がって自分たちでは収集つかなくなってきた。骨健康が全身健康に重要ということは肌で感じています。なんとかクローズアップしていきたいと思います。

上田：さて、映像によって骨形成のメカニズムなどに光をあてていく、という作品を見てまいりました。今後も青木先生のようなお仕事に関して、こうしたアプローチが活かされていくといいますか、もっと映像を撮って観察して解明していくことに価値はありそうですか。

青木：今大阪の免疫の先生が生きたままの細胞、破骨細胞と骨芽細胞が本当に接しているのかどうなのかを、Natureで発表されていますが、実際に、成熟した骨芽細胞と破骨細胞が接している骨はそんなに多くはない。というデータも出ていて、じゃあ本当にコミュニケーションはどうなっているのか。そういうことから、また疑問が生じて、研究が進む。可視化することは重要です。今生きた細胞が可視化できる時代になってきているので、昔は共焦点だと光が強すぎて難しいんですが、二光子顕微鏡は低エネルギー、熱もあまり上がらないで長時間、生きたままを観察できるということで、新しい研究の方向も出てくることも期待できます。

上田：なるほど、ぜひ手がけてもらいたいですね。今日は専門的な話も多くなって、なかなか大変だったかもしれませんが、骨の多角的な役割とか、これからの健康との関わりとかが見えてきた貴重な機会だったのではないかと思います。どうもありがとうございました。(拍手)

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